脑转移瘤是癌症最常见的严重并发症之一，约30%的实体瘤患者会发生脑转移。尽管现有治疗手段（如手术、放疗、靶向和免疫治疗）有所进步，但针对脑转移瘤的标准治疗方案仍效果有限。以往研究多聚焦于脑转移瘤的基因组特征，并尝试沿用其原发肿瘤的分子分型来指导治疗，虽取得一定成效，但未能从根本上解决其高度异质性带来的治疗难题。近年来，研究逐渐认识到脑转移灶与其原发肿瘤在分子特征上存在显著差异，且大脑独特的微环境（如血脑屏障、神经元和胶质细胞网络）深刻影响着转移瘤的生物学行为。然而，一个能够整合多组学信息、超越原发肿瘤类型、并系统揭示脑转移瘤内在生物学状态和免疫微环境特征的统一框架仍然缺失。
针对这一困境，来自香港大学、四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心和北京天坛医院的多中心研究团队，于Nature Communications 上发表了题为“A proteogenomic atlas of 1032 brain metastases identifies molecular subtypes, immune landscapes, and therapeutic vulnerabilities”的研究文章。研究运用了包括蛋白质组、代谢组、单细胞测序及空间转录组学在内的多组学技术，对1032例跨癌种脑转移瘤样本进行了系统性解码。研究不仅首次构建了脑转移瘤的全面分子图谱，更关键的是，它突破了以“原发癌”为中心的传统视角，揭示了脑转移瘤自身固有的四种全新分子亚型，并相应发现了具有潜力的治疗靶点，为未来实现“分型而治”的精准医疗奠定了坚实的科学基础。
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研究团队共收集了1032例来自不同原发部位（如肺、乳腺、黑色素瘤等）的脑转移瘤样本，并整合了82例配对的原始发肿瘤和20例脑原发胶质母细胞瘤作为对照。研究分为“发现队列”（356例）和“验证队列”（676例），对样本进行了全方位的分子刻画。技术手段包括：全外显子测序以分析基因突变和拷贝数变异；bulk转录组测序及单细胞转录组测序以解析转录组和细胞组成；定量蛋白质组学以描绘蛋白质表达景观；靶向代谢组学以揭示代谢重编程特征；以及空间转录组学、多重免疫荧光和PhenoCycler空间蛋白组学等技术，用于在组织原位解析肿瘤微环境的细胞互作和空间结构。此外，研究还构建了患者来源的类器官模型，用于体外验证潜在的药物敏感性。
1. 脑转移瘤存在四种稳定且与预后显著相关的分子亚型，其分类独立于原发肿瘤类型
通过整合多中心队列的转录组数据并进行一致性聚类分析，本研究首次在1032例跨癌种脑转移瘤中定义了四个稳定的分子亚型（BrMS1-4）。这四种亚型具有独特的基因表达特征，且该分类在多个独立验证队列和不同检测平台（RNA测序、微阵列）中均得到确认。临床关联分析显示，四种亚型的患者生存期存在显著差异，其中BrMS2型预后最好，而BrMS4型预后最差，且BrMS4是独立的预后不良因素。重要的是，这些亚型的分布虽然与原发癌类型有一定关联（如乳腺癌和结肠癌来源的脑转移瘤更倾向于BrMS3型），但同一原发癌类型的脑转移瘤可以分属不同亚型，证明了该分类体系反映了脑转移灶自身特有的生物学状态，而非简单地继承原发肿瘤的特征。
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图1. 脑转移瘤分子亚型的鉴定与临床预后
2. 蛋白质组学特征进一步巩固了亚型分类，并揭示了与预后相关的关键功能蛋白模块
为了确认转录组定义的亚型是否在功能蛋白层面得到体现，研究对118例样本进行了高深度的定量蛋白质组学分析。结果发现，四种亚型展现出截然不同的蛋白质表达谱：BrMS1富集神经胶质和突触相关蛋白；BrMS2高表达免疫应答和炎症相关蛋白；BrMS3上调上皮和代谢相关蛋白；BrMS4则富集细胞周期和增殖相关蛋白。通过加权基因共表达网络分析，研究进一步识别出30个功能相关的蛋白共表达模块。其中，与上皮间质转化相关的ME21模块高表达与不良预后相关，而与氧化磷酸化相关的ME30模块则与较好预后相关。这从蛋白质功能网络层面为亚型的生物学异质性和临床差异提供了机制性解释。
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图2. 脑转移瘤亚型的蛋白质组学特征及预后模块
3. 不同分子亚型具有独特的基因组改变图谱和代谢重编程特征
基因组分析显示，各亚型存在差异性的驱动基因突变模式：BrMS1富集免疫调节基因突变；BrMS3多见代谢相关基因突变；BrMS4则高频率携带RB1等细胞周期调控基因的突变，并表现出最高的染色体不稳定性。突变特征分析提示，BrMS1与年龄相关的内源性突变过程关联，而BrMS4则与APOBEC酶介导的突变特征相关。代谢组学分析进一步证实了亚型间的功能差异：BrMS3型表现出最显著的代谢活跃状态，糖酵解和三羧酸循环中间产物广泛上调；而BrMS4型整体代谢活性较低。与匹配的原发肿瘤相比，脑转移瘤普遍表现出氧化磷酸化等代谢通路的激活。
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图3. 脑转移瘤亚型的基因组及代谢特征
4. 免疫微环境呈现高度异质性，BrMS2亚型可能对免疫检查点抑制剂治疗更敏感
肿瘤微环境分析揭示了亚型间悬殊的免疫状态。BrMS1和BrMS2属于“免疫热”型，富含细胞毒性T淋巴细胞，且高表达MHC分子和PD-L1等免疫检查点蛋白，其中BrMS2的T细胞耗竭特征最为明显。而BrMS3和BrMS4则属于“免疫冷”型，免疫细胞浸润较少。单细胞测序和空间分析证实，BrMS2中耗竭性CD8+ T细胞与肿瘤细胞在空间上毗邻。回顾性分析外部临床试验数据发现，具有高BrMS2特征评分的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者，从免疫检查点抑制剂治疗中获益更多，提示该亚型可作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。
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图4. 脑转移瘤的免疫细胞浸润评分、生存曲线及各亚型MHC-I和PD-L1在蛋白和RNA水平的表达比较
5. 上皮-间质转化过程与脑转移瘤内的免疫浸润正相关，可能为促进免疫治疗应答提供了新思路
一个反直觉的发现是，在脑转移瘤中，通常与免疫抑制相关的上皮-间质转化（EMT）特征，却与细胞毒性T淋巴细胞的浸润水平呈显著正相关，这种关联在原发肿瘤中并不存在。空间多组学分析显示，表达EMT相关基因（如纤维连接蛋白）的肿瘤区域，与表达颗粒酶等细胞毒性分子的区域在空间上更接近。这表明在脑转移这一特殊微环境中，EMT可能通过重塑细胞外基质，创造了有利于T细胞募集和作用的微生态，为理解脑转移的免疫调节机制和开发联合治疗策略提供了全新视角。
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图5. EMT与免疫浸润在脑转移瘤中的空间关联
6. 患者来源类器官模型验证了亚型特异性的治疗脆弱性，为精准治疗提供候选方案
利用建立的脑转移瘤类器官模型进行药物筛选，研究发现不同亚型对特定靶向药物表现出差异敏感性：代谢活跃的BrMS3型对mTOR抑制剂（依维莫司）更敏感；而高度增殖的BrMS4型则对CDK4/6抑制剂（阿贝西利）更敏感。此外，针对部分代谢特征显著的模型，线粒体代谢抑制剂Gamitrinib也显示出疗效。这些功能实验将分子分型与治疗响应直接联系起来，为未来针对不同亚型进行“个性化”靶向治疗提供了直接的临床前证据。
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图6. 不同BrMS亚型的患者来源类器官对mTOR抑制剂依维莫司和CDK4/6抑制剂阿贝西利的剂量反应曲线
本研究通过构建迄今为止最大规模、最深维度的脑转移瘤多组学图谱，改变了现有的认识范式：即脑转移瘤并非其原发肿瘤的简单复制品，而是在大脑独特微环境选择压力下，进化形成的、具有自身分子分类逻辑的实体。所鉴定的四种分子亚型（神经样型、免疫浸润型、代谢型和增殖型），各自拥有独特的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和免疫微环境特征，并与患者预后紧密相关。更重要的是，研究通过类器官模型等功能实验，初步验证了亚型特异性的治疗靶点（如BrMS3对应mTOR，BrMS4对应CDK4/6，BrMS2可能对应免疫治疗），为将来实现基于脑转移瘤自身分子分型的精准临床试验和个体化治疗奠定了基础。
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